黃熱病診療方案（2016年版）

　　黃熱病 (Yellow fever) 是一種由黃熱病毒引起,經(jīng)蚊叮咬傳播的急性傳染病。臨床表現(xiàn)主要為發(fā)熱、黃疸、出血等。主要在中南美洲和非洲的熱帶地區(qū)流行。世界衛(wèi)生組織估計，2013年非洲因黃熱病造成的嚴重病例為8.4萬-17萬例，其中死亡2.9萬-6萬例。安哥拉于2015年12月5日確診首例病例，至2016年3月20日共報告疑似病例1132例，確診375例，死亡168例。我國于2016年3月12日確診首例輸入性黃熱病病例，截至2016年3月24日共發(fā)現(xiàn)6例輸入性病例，均來自于安哥拉。
　　一、病原學
　　黃熱病毒（Yellow fever virus）為單股正鏈RNA病毒，屬于黃病毒科（Flaviviridae）黃病毒屬（Flavivirus）。病毒顆粒呈球形，直徑40-60 nm，外有脂質(zhì)包膜，表面有棘突，基因組長度約為11kb。
　　黃熱病毒只有一個血清型，根據(jù)prM、E和3?UTR核苷酸序列的差異分為多個基因型。
　　黃熱病毒抵抗力弱，不耐酸、不耐熱。60℃30分鐘可滅活，70%乙醇、0.5%次氯酸鈉、脂溶劑、過氧乙酸等消毒劑及紫外線照射均可滅活。
　　黃熱病毒可與黃病毒科其他成員如登革病毒、西尼羅病毒、圣路易腦炎病毒、寨卡病毒等產(chǎn)生交叉血清學反應。
　　二、發(fā)病機制與病理改變。
　　（一）發(fā)病機制。
　　黃熱病的發(fā)病機制尚不明確。病毒可在叮咬部位復制，通過淋巴和血液擴散至其他器官和組織，并在其中不斷繁殖，然后釋放入血，引起病毒血癥，主要侵入肝臟、脾臟、心臟、骨髓和橫紋肌等。
　　靶器官損害可能為病毒直接作用所致。肝臟是主要靶器官，患者由于肝臟受損而出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高和凝血酶原時間延長等，同時可見腎臟、心臟等受累。肝臟和脾臟的巨噬細胞產(chǎn)生的TNF等細胞因子、氧自由基堆積、內(nèi)皮細胞損傷、微血栓形成和彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC），是多臟器損害和休克的可能原因。出血可能是由于血小板減少、維生素K-依賴的凝血因子在肝臟合成減少和彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）等原因引發(fā)。
　　（二）病理改變。
　　本病可引起廣泛組織病變，其中肝臟病理變化具有診斷特異性。
　　肝臟可腫大，肝小葉中央實質(zhì)細胞壞死，肝細胞渾濁腫脹，胞核變大，呈多發(fā)性微小性空泡性脂肪改變，凝固性壞死及嗜酸透明變性，嚴重時可發(fā)生整個肝小葉壞死，但無明顯的炎癥反應和纖維組織增生,網(wǎng)狀結構塌陷少見。
　　腎臟腫大，腎小管急性壞死（多見于近曲小管），腎小管上皮脂肪變性，脫落或壞死，管腔內(nèi)充滿顆粒樣碎屑。腎小球也有破壞，特殊染色發(fā)現(xiàn)基底膜Schiff染色陽性，在腎小球囊腔和近曲小管腔內(nèi)有蛋白樣物質(zhì)沉積。
　　心肌呈脂肪變性，濁樣腫脹和退行性變。
　　脾充血，脾臟及淋巴結中淋巴細胞明顯減少，代之以大單核細胞和組織細胞。
　　腦組織可有小的出血灶及水腫，而無明顯的炎癥細胞浸潤。
　　此外，尚可見皮膚、胃腸黏膜出血，胸腹腔少量積液。
　　三、流行病學。
　　（一）傳染源。
　　按照傳播方式，黃熱病主要分為城市型和叢林型。城市型的主要傳染源為患者和隱性感染者，特別是發(fā)病5日以內(nèi)的患者，以“人-埃及伊蚊-人”的方式循環(huán)。叢林型的主要傳染源為猴及其他非人靈長類動物，以“猴-非洲伊蚊或趨血蚊屬等-猴”的方式循環(huán)，人因進入?yún)擦直晃枚ＲФ腥尽?br /> 　　蚊叮咬感染病毒的人或非人靈長動物后，經(jīng)8-12天可具傳染性。受感染的蚊可終生攜帶病毒，并可經(jīng)卵傳代。
　　（二）傳播途徑。
　　主要經(jīng)蚊叮咬傳播。城市型黃熱病傳播媒介主要是埃及伊蚊。叢林型的媒介蚊種比較復雜，包括非洲伊蚊、辛普森伊蚊，趨血蚊屬、煞蚊屬等。
　　（三）人群易感性。
　　人對黃熱病毒普遍易感。感染或接種疫苗可獲得持久免疫力。
　　（四）流行特征。
　　1.地區(qū)分布：主要流行于非洲和中南美洲的熱帶地區(qū)。
　　2.季節(jié)分布：在流行地區(qū)全年均可發(fā)病，蚊媒活躍季節(jié)高發(fā)。
　　四、臨床表現(xiàn)
　　潛伏期通常為3-6天，也可長達10天。
　　人感染黃熱病毒后大多數(shù)無癥狀或輕癥感染。典型病例臨床過程可分為以下4期。
　　（一）感染期。
　　此期為病毒血癥期，持續(xù)3-5天。
　　急性起病，寒戰(zhàn)、發(fā)熱（可達39℃-41℃），全身不適，頭痛、畏光、腰骶部和下肢疼痛(特別是膝關節(jié))、肌痛、厭食、惡心、嘔吐、煩躁、易怒、頭暈等，但癥狀無特異性。
　　體格檢查可有相對緩脈，皮膚、結膜和牙齦充血，特征性舌苔改變（舌邊尖紅伴白苔），肝大和上腹壓痛。
　　（二）緩解期。
　　發(fā)病3-5天后，患者進入緩解期，體溫下降，癥狀減輕。大多數(shù)患者開始恢復，但約15%的患者在48小時之內(nèi)病情再次加重，進入第三期（中毒期）。
　　（三）中毒期（肝腎損害期）。
　　此期特點是病情再次加重，出現(xiàn)多器官功能損傷表現(xiàn)，常累及肝臟、腎臟和血液系統(tǒng)等。臨床表現(xiàn)為體溫再次升高，黃疸逐漸加重，頻繁嘔吐，上腹痛，可出現(xiàn)多部位出血，如皮膚瘀點、瘀斑、鼻衄、黏膜出血，甚至腔道大出血、休克。腎功能異常，蛋白尿、血尿，尿量減少，甚至無尿。心電圖可見ST-T異常，少數(shù)可出現(xiàn)急性心臟增大。神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為躁動、譫妄、昏迷，腦脊液檢查壓力明顯增高，蛋白升高但白細胞升高不明顯。進入中毒期的患者約有50%死亡。
　　（四）恢復期。
　　恢復期可持續(xù)2-4周。體溫下降至正常，癥狀逐步消失，器官功能逐步恢復正常。但疲乏癥狀可持續(xù)數(shù)周。黃疸和轉(zhuǎn)氨酶升高可持續(xù)數(shù)月。有報道患者可在恢復期死亡，多死于心律失常。
　　五、實驗室檢查
　　（一）一般檢查。
　　血常規(guī)：外周血白細胞減少，中性粒細胞比例降低，血小板下降。
　　尿常規(guī)：蛋白尿，并有顆粒管型及紅細胞。
　　糞便檢查：大便隱血試驗可陽性。
　　生化檢查：血清轉(zhuǎn)氨酶升高早于膽紅素，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升高程度高于丙氨酸轉(zhuǎn)移酶（ALT），可達20000 U/L以上。血清膽紅素也可明顯升高，可達255-340 µmol/L。還可見血氨升高、血糖降低等。
　　凝血功能檢查：凝血酶原時間延長、凝血酶原活動度下降、凝血因子（II、V、VII、IX和X)下降。部分病例出現(xiàn)彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）相應凝血功能異常。
　　腎功能檢查：血肌酐水平升高。
　　心肌損傷標志物檢查：心肌損害時血肌鈣蛋白明顯升高。
　　其他生化檢查：肌紅蛋白、血淀粉酶、脂肪酶、尿淀粉酶也可明顯升高。
　　（二）血清學檢查。
　　1.血清特異性IgM抗體：采用ELISA、免疫熒光等方法檢測，捕獲法檢測IgM抗體的結果較為可靠。一般發(fā)病后第5-7天可檢出IgM抗體，可持續(xù)數(shù)年。
　　2.血清特異性IgG抗體：采用ELISA、免疫熒光抗體測定（IFA）、免疫層析等方法檢測。
　　黃熱病毒抗體與其他黃病毒屬的登革病毒、寨卡病毒和西尼羅病毒抗體等有較強的交叉反應，易于產(chǎn)生假陽性，在診斷時應注意鑒別。
　　（三）病原學檢查。
　　1.核酸檢測：應用RT-PCR等核酸擴增技術檢測血液、尿液及其他體液標本黃熱病毒RNA，可用于疾病早期診斷。
　　2.病毒分離：發(fā)病后5天內(nèi)患者血液或死亡病例的組織標本可用于病毒分離?？捎眯律槭竽X內(nèi)接種或Vero細胞和C6/36細胞等敏感細胞，在BSL-3實驗室培養(yǎng)分離病毒。
　　3.抗原檢測：使用免疫組化方法檢測組織標本中的病毒抗原；采用ELISA方法檢測血液等標本中的病毒抗原。
　　六、診斷及鑒別診斷
　　（一）診斷依據(jù)。
　　根據(jù)流行病學史、臨床表現(xiàn)和相關實驗室檢查綜合判斷。
　　（二）病例定義。
　　1.疑似病例：符合流行病學史且有相應臨床表現(xiàn)。
　?。?）流行病學史：發(fā)病前14天內(nèi)有在黃熱病流行地區(qū)居住或旅行史。
　?。?）臨床表現(xiàn)：難以用其他原因解釋的發(fā)熱、黃疸、肝腎功能損害或出血等。
　　2.臨床診斷病例：疑似病例且黃熱病毒IgM抗體檢測陽性。
　　3.確診病例：疑似病例或臨床診斷病例經(jīng)實驗室檢測符合下列情形之一者：
　　（1）黃熱病毒核酸檢測陽性。
　　（2）分離出黃熱病毒。
　?。?）恢復期血清黃熱病毒抗體滴度較急性期呈4倍及以上升高，同時排除登革熱、寨卡病毒等其它常見黃病毒感染。
　　（三）鑒別診斷。
　　早期或輕型病例應與流行性感冒、傷寒、斑疹傷寒和拉沙熱等鑒別；發(fā)熱伴有黃疸者應與各種原因引起的肝損害、鉤端螺旋體病等鑒別；發(fā)熱伴出血應和腎綜合征出血熱及其他病毒性出血熱、登革熱、蜱傳回歸熱、惡性瘧疾等鑒別。
　　本病可與瘧疾、登革熱同時發(fā)生。
　　七、治療
　　本病無特效抗病毒藥物治療，主要為對癥支持治療。
　　（一）一般治療。
　　急性期病人應臥床休息，采取有效防蚊隔離措施。密切觀察病情變化，監(jiān)測生命體征。有頻繁嘔吐、消化道出血時應禁食、靜脈補液，維持水、電解質(zhì)及酸堿平衡。
　　（二）對癥和支持治療。
　　高熱時予物理降溫，必要時予小劑量解熱止痛劑，如對乙酰氨基酚，成人用法為250-500mg/次、每日3-4次，兒童用法為10-15mg/kg/次，可間隔4-6小時1次，24小時內(nèi)不超過4次。禁用阿司匹林。
　　肝功能損害時，予保肝、降酶、退黃治療，補充維生素K促進凝血因子合成，嚴重出血時補充凝血因子、血小板、新鮮血漿等，必要時輸注紅細胞。
　　急性腎損傷時，必要時可予腎臟替代治療。
　　上消化道出血時可予質(zhì)子泵抑制劑、凝血酶等治療。
　　出現(xiàn)腦水腫時，予滲透性利尿劑（3%高滲鹽水或者20%甘露醇）脫水治療。
　　（三）中醫(yī)治療。
　　1.辨證選擇口服中藥湯劑。
　　（1）濕熱郁阻證（多見于感染期）
　　臨床表現(xiàn)：發(fā)熱、惡寒，頭、身痛，骨節(jié)疼痛，羞明，厭食、嘔、惡，煩躁、易怒，尿黃等。舌邊尖紅，苔白、厚膩，脈濡緩或浮數(shù)。
　　治法：清熱化濕，透表解肌。
　　參考方藥：甘露消毒丹合柴葛解肌湯加減。茵陳、黃芩葛根、金銀花、連翹、柴胡、蘇梗、藿香、滑石、甘草等。                       
　　（2）毒擾氣營證（多見于中毒早期）
　　臨床表現(xiàn)：再次壯熱，汗出熱不解，神昏、譫語。眼黃，尿黃、短赤。皮膚斑、疹，煩渴，嘔吐、上腹痛。舌紅、苔白或黃，脈濡或數(shù)。
　　治法：清氣涼營，瀉火解毒。
　　參考方藥：清瘟敗毒飲加減。生石膏、黃芩、生地、連翹、紫草、梔子、青蒿、丹皮、水牛角、土茯苓、甘草等。
　　（3）瘀毒入血證（多見于中毒期）
　　臨床表現(xiàn)：壯熱不解，上腹痛，黃疸加深，可見躁擾不安或神昏不醒，肌膚瘀斑，吐血、衄血、便血或并見其他出血證，少尿，舌暗紅，苔薄或膩，少津，脈細數(shù)。
　　治法：涼血止血，解毒化瘀。
　　參考藥物：犀角地黃湯加減。水牛角、山梔子、生地黃、赤芍、丹皮、大小薊、白茅根、紫珠草、側(cè)柏炭、地榆、槐花、仙鶴草等。
　?。?）陽氣暴脫證（多見于休克）
　　臨床表現(xiàn)：身熱驟降，面色蒼白，氣短息微，大汗不止，四肢濕冷，煩躁不安或神昏譫語，肌膚斑疹或見各種出血。舌質(zhì)淡紅，脈微欲絕。
　　治法：回陽救逆，益氣固脫。
　　參考方藥：生脈散合四逆湯加減。紅參（另煎兌入）、麥冬、五味子、熟附子、干姜、肉桂等。
　?。?）余邪未凈證（恢復期）
　　臨床表現(xiàn)：倦怠無力，納可，思飲，尿黃漸輕。舌淡、苔厚少津或少苔，脈細、數(shù)。
　　治法：清利余熱，益氣養(yǎng)陰。
　　參考方藥：茵陳五苓散加減。茵陳、茯苓、澤瀉、白術、石斛、麥冬等。
　　2.辨證選擇中成藥或靜脈滴注中藥注射液。
　　可選擇清熱解毒、涼血化瘀、益氣固脫、醒腦開竅類制劑。
　　八、出院標準
　　綜合評價住院患者病情轉(zhuǎn)歸情況以決定出院時間。建議出院時應符合以下條件：
　　1. 體溫正常，臨床癥狀緩解。
　　2.血液核酸連續(xù)檢測2次陰性（間隔24小時以上）；不具備核酸檢測條件者，病程不少于10天。
　　九、預防
　?。ㄒ唬┛刂苽魅驹础?/span>
　　對疑似、臨床診斷和確診病例應采取有效防蚊隔離措施。對來自黃熱病疫區(qū)人員實施衛(wèi)生檢疫。
　　（二）切斷傳播途徑。
　　防蚊滅蚊是本病的重要防控措施。
　　（三）保護易感人群。
　　前往黃熱病流行區(qū)人員應在出發(fā)前至少10天接種黃熱病疫苗，同時采取個人防蚊措施。